拿到差异表达mRNA和lncRNA，很高兴，表达量有上调也有下调的，lncRNA↑↓，mRNA↑↓，上调的lncRNA比较好做表型实验，大家比较喜欢，然后呢？

在逻辑上到底lncRNA该如何与mRNA的调控联系在一起呢？mRNA和lncRNA谁是上游呢？LncRNA是直接还是间接地调控了mRNA的表达呢？ceRNA已经被玩坏了，除了ceRNA还有其他选择吗？ 今天师兄就介绍几种上调的lncRNA调控下游mRNA的分子机制。 （1）lncRNA↑→DNA甲基化↑→mRNA↓ 这种模式常见于lncRNA和甲基化转移酶家族（DNMT1、3等）结合，将甲基化转移酶定位到基因的启动子区（CpG岛等），在胞嘧啶C上面添加甲基（-CH3）,起到抑制基因转录的作用。

期刊：Nucleic Acids Research 分数：10分 研究方向：间充质干细胞老化 研究技术：ChIRP-seq、ChIP、RIP等 分子机制：HOTAIR是个明星分子，结合PRC2和LSD1复合物调控组蛋白甲基化水平调控染色质的开放程度。这篇文章作者发现老化基因低表达的间充质干细胞中HOTAIR高表达，而且别人乳腺癌的ChIRP-seq数据中HOTAIR高度出现在老化基因的启动子区，生信分析模拟结合预测后，做EMSA实验体外证明lncRNA和相关基因的启动子区DNA结合。 （2）lncRNA↑→→mRNA↑ 这种常见于反义的lncRNA结合mRNA，保护其不受RNase或者miRNA的降解调控。

期刊：NATURE CELL BIOLOGY 分数：20分 研究方向：肝细胞癌 研究技术：RNA-pulldown、RNA-seq 分子机制：这篇文章大家一定不陌生，我们之前讲过，来自于孙树汉教授，孙教授是国内做肝癌和lncRNA研究的大牛之一。 文章涉及剪接因子MBNL3在肝癌中调控着lncRNAPXN-AS1产生两个转录本PXN-AS1-L（large）和PXN-AS1-S（small），而L比S多了一段序列Exon 4，正因为多了一个Exon4序列，其与癌基因的PXN mRNA的3’UTR区结合，而miRNA-24正好结合在这个区域，就导致miRNA-24对PXN mRNA的降解减少，起到了保护PXN mRNA的作用。

相同机制其他文章： ·      ICAM-1-Related Noncoding RNA in Cancer Stem Cells Maintains ICAM-1Expression in Hepatocellular Carcinoma.Clinical Cancer Research,2016 （3）LncRNA↑→pre-miRNA↓↑→mRNA↑↓ ①第一种模式，lncRNA除了能吸附miRNA靶向调控下游mRNA，亦可以通过调控miRNA的前体转录本的水平。

期刊：GASTROENTEROLOGY 分数：18分 研究方向：肠道细胞更新 研究技术：RNA-pulldown、RNA-seq等 分子机制：作者聚焦于高度保守的lncRNAs，序列保守性代表功能进化上的重要性，作者筛选到21个序列保守的lncRNA，包括uc.173，其早几年被发现在肠道上皮细胞增殖中发挥重要功能，但是其作用机制不清楚。作者通过RNA-pulldown发现了uc.173诸多互作的RNA，促进了pre-miR-195的降解，促进了肠道粘膜细胞的更新增殖。 ②第二种，当然lncRNA也可以促进pri-miRNA的剪切的，抑制靶基因mRNA的表达水平，例如这篇文章。

③第三种模式，lncRNA直接作为miRNA的前体，被剪切后生成miRNA，所以测序或者芯片的结果中lncRNA和miRNA的表达相关性一定是正相关，而靶标mRNA是负相关表达。

（4）LncRNA↑→转录因子、组蛋白等↑↓→mRNA↑↓ 这种模式常见于lncRNA结合转录因子，定位于基因的启动子区，促进基因的转录；或者lncRNA介导组蛋白的甲基化修饰，例如知名的HOTAIR。

期刊：Molecular Cancer 分数：6分 研究方向：胃癌转移 研究技术：ChIRP-seq、ChIP、RIP等 分子机制：作者发现胃癌转移的细胞中HOXA11-AS的表达量很高，ChIP、RIP实验发现HOXA11-AS结合WDR5蛋白，而WDR5结合于β-catenin的启动子区，促进其转录，Wnt信号通路上调激活，而敲减了HOXA11-AS之后，WDR5的结合降低。 但还发现原来该lncRNA还可以结合EZH2（PRC2蛋白复合物），调控抑癌基因p21的转录。