BTK广泛参与B细胞活化、增殖、存活；同时参与FcR，细胞因子、趋化因子等信号通路，是B细胞及免疫调节的关键激酶。BTK抑制剂（BTKi）在肿瘤治疗领域，已有多种药物上市。第一代BTK抑制剂中，伊布替尼全球已经达到了90亿美金以上的销售额。更高特异性、更低副作用的第二代抑制剂甚至siRNA药物也在开发中，百济神州的泽布替尼(zanubrutinib)在中美上市。
1.类风湿性关节炎（RA）
实验小鼠中BTK缺乏，在一些自身免疫性关节炎模型中具有保护作用。保护很大程度上归因于其在B细胞中的作用。在动物研究中，BTKi改善B细胞依赖/B细胞非依赖髓系介导的关节炎。
类风湿关节炎中，BCR信号的失调可能导致异常的B细胞激活和耐受性的丧失。抗瓜氨酸化蛋白抗体阳性RA患者，外周血B细胞中BTK蛋白和pBTK增加，pBTK表达与循环中的类风湿因子水平相关。此外，用BTKi培养的RA滑膜组织显示促炎细胞因子的产生减少。总之，这些数据表明BTKi可能是RA的一种有益的治疗选择。
Genentech, Inc. 的fenebrutinib在高剂量下显示出疗效，降低了促炎细胞因子和自身抗体水平（NCT02833350）。然而，其他几项BTKi的研究显示对疾病严重程度只有轻微的影响，包括spebrutinib、 evobrutinib (NCT02784106、NCT032333230)和tirabrutinib （NCT02626026)。
2.原发性干燥综合征（pSS）
一部分原发性干燥综合征患者循环B细胞亚群的BTK蛋白和pBTK水平升高，与腮腺浸润T细胞数量相关，并在abatacep治疗后恢复正常。过渡性和初始B细胞中BTK表达增强，具有更激活的表型，在原发性干燥综合征中显示耐受性丧失。BTK过表达可能与pSS中淋巴瘤发展的风险的增加有关。
因此，Novartis的BTK抑制剂remibrutinib正在进行pSS的II期临床试验(NCT04035668)。
3.系统性红斑狼疮（SLE）
在SLE患者中，外周B细胞中BTK表达的增加与狼疮肾炎有关，并与疾病的严重程度相关。在狼疮肾炎的小鼠模型中，BTKi导致疾病缓解。BTKi在系统性红斑狼疮中的一些临床试验中进行，如EMD Serono的MSC2364447C（NCT02537028），诺诚健华，ICP-022（NCT04305197），ACEA Therapeutics，AC0058TA（NCT03878303）。尽管显示了很强的免疫调节作用，fenebrutinib的II期临床试验没有达到其主要终点。需要更多的研究来确定BTKi治疗SLE的疗效。
BTK与狼疮肾炎（Front. Immunol. 8:1986）
4.系统硬化症(SSc)
系统硬化症(SSc)是一种异质性强的疾病，病因不明。然而，由于90%的患者携带自身抗体，B细胞被认为在SSc中起着主要作用。遗传易感性研究表明，BCR信号通路与疾病的发病相关。在SSc患者中，循环的BAFF水平升高。
ibrutinib体外处理SSc患者B细胞，减少了TLR刺激后IL-6、TNFα和SSc特异性自身抗体的产生。虽然还需要进一步的研究，但这些结果表明BTKi可能是SSc的一种治疗选择。
5.多发性硬化症（MS）
与其他自身免疫性疾病和健康对照组相比，BCR刺激多发性硬化症B细胞，没有显示出BTK蛋白表达或pBTK水平的增加。Merck的evobrutinib的II期临床试验显示最高剂量有良好临床结果，现在进行3期复发性多发性硬化症(RMS)临床招募（NCT04338022， NCT04338061）。Sanofi的tolebrutinib进行复发和进展性多发性硬化症的试验目前正在进行中(NCT04410978、NCT04410991和NCT04458051)。由于BTKi是一种小分子抑制剂，它们可能比利妥昔单抗等治疗性抗体更适合进入中枢神经系统和到达致病性B细胞。
6.天疱疮
天疱疮和类天疱疮是一种以皮肤或粘膜起水泡和侵蚀为特征的自身免疫性疾病，并与针对上皮细胞结构蛋白的IgG自身抗体相关。治疗包括高剂量糖皮质类固醇和利妥昔单抗，可使80%的患者获得缓解。Principia Biopharma（a Sanofi Company）PRN1008，目前已开展II期(NCT02704429)和III期(NCT03762265)临床试验。
7.免疫性血小板减少性紫癜
免疫性血小板减少性紫癜(ITP)是一种以靶向血小板的自身抗体为特征的自身免疫性疾病。BTKi在小鼠模型中显示有效，目前Principia Biopharma（a Sanofi Company）的PRN1008正在进行I/II期临床试验(NCT03395210)，首次结果显示具有临床活性。
8.1型糖尿病（T1D）
在非肥胖糖尿病(non-obese diabetic，NOD)小鼠中，BTK缺乏减少自身反应性BCR的数量，从而减少致病性自身抗体。然而，自身反应性B细胞仍然能够逃脱选择，其表型可以通过提供一种胰岛素特异性的BCR来恢复。在另一项研究中，用SYK抑制剂治疗NOD小鼠延缓了抗胰岛素反应的发生和进展。这些数据表明，靶向BCR信号通路，特别是BTK，可能对糖尿病患者有益。
9.肉芽肿性多血管炎
在多血管炎(GPA)患者的肉芽肿病中，活动性疾病患者的外周B细胞中BTK水平升高，而缓解期患者没有升高，表明其与疾病活动性相关。与健康对照组相比，随着pBTK和pPLCγ2刺激比例的增加，新出现的过渡性和初始B细胞对BCR刺激更敏感。通过BTKi靶向BCR信号可能是GPA的一种新的治疗选择。
10.银屑病
银屑病是一种以表皮增生和角化不全等为特征的皮肤自身炎症性疾病。因此，TLR激活的髓系细胞产生的细胞因子，对IL-17和IL-22产生的T细胞的分化至关重要。研究发现，BTKi可以减轻TLR7驱动的小鼠银屑病样炎症，很可能是通过作用于先天免疫细胞。
小编总结
BTK在B细胞发育中起着关键作用，同时参与TLR、细胞因子、趋化因子等多种信号通路。因而BTK是B细胞参与或者介导的疾病重要的药物开发靶点，目前在B细胞恶性肿瘤已经取得了突破。现在更多的努力开始拓展到自身免疫性疾病，甚至新冠肺炎等炎症性疾病，在多个疾病显示了良好的临床疗效。
参考文献
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