细胞衰老以永久性增殖停滞为特征，响应内源性和外源性压力，包括端粒功能障碍、癌基因激活和持续性DNA损伤。细胞衰老也是发生在多种生物过程中的受控程序，而其发挥作用的方式与衰老相关分泌表型的激活密切相关，这种作用放大了细胞内在增殖停滞的影响，并导致组织再生受损、慢性年龄相关疾病和机体衰老。研究发现异常的DNA复制和DNA损伤积累引起的衰老诱导是限制了癌细胞增殖的重要原因。为了从辨证的角度协调衰老细胞看似相反的促衰老和抗癌作用，作者提出了衰老细胞以适应衰老的拮抗多效性理论。在这篇综述中，作者详尽描述了衰老细胞的特性以及促进这种表型的机制，并深入讨论了衰老细胞在不同生物过程中的意义，以及如何利用衰老减弱它们的特性来进行治疗干预。
背景
细胞衰老是对许多不同触发因素的反应，包括 DNA 损伤、端粒功能障碍、癌基因激活和细胞器应激，并且与肿瘤抑制、组织修复、胚胎发生和机体衰老等过程有关。因此明确细胞衰老的特征并对其进行检测就至关重要：1）衰老细胞的一个特征是细胞周期抑制蛋白的表达增加，即细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，其中起最突出的作用就是p16；2）衰老相关-β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 活性是最早描述的生物标志物之一，有助于证明具有衰老特征的细胞在衰老相关疾病部位的表达。
一、细胞衰老的诱因和特征
细胞衰老是一种稳定的和终末的生长停滞状态，其发生和发挥作用可能与下述机制密切相关 （图1）：
1）DNA损伤反应（DDR）：DNA损伤激活了以γH2AX /53BP1/ MDC1/ ATM /ATR/CHK2/CHK1为特征的DNA损伤反应 (DDR) 的信号级联反应，而这种级联反应信号最终集中于p53激活，进而引发细胞周期停滞；
2）端粒缩短：细胞衰老诱导最典型的机制之一是端粒缩短，正常的DNA复制装置无法完全复制染色体DNA末端，在没有端粒维持机制的情况下，端粒随着每轮DNA复制都会缩短，而若出现DDR信号，则会诱导细胞出现端粒缩短引发细胞衰老；
3）癌基因诱导的衰老：癌基因激活也是一个衰老触发因素，大多数活化的癌基因通过活性氧（ROS）的产生，诱导过度增殖和改变DNA复制模式，最终导致复制压力和DNA损伤反应，进而诱导衰老；
4）线粒体功能障碍：衰老细胞中氧化应激的增加与功能失调的线粒体的积累有关，衰老细胞的特点是线粒体质量、膜电位和线粒体形态的变化，线粒体沉默调节蛋白的消耗以及对线粒体功能的选择性化学抑制都会引发衰老。
二、衰老相关分泌表型(SASP)的组成
衰老细胞发挥其多种生物学功能的机制是转录激活以细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞外基质 (ECM) 蛋白酶为特征的SASP程序。SASP激活是伴随由衰老触发器引发的细胞周期退出的动态过程 （图2）：
1）SASP程序主要包括以 IL-1 依赖性方式调节的促炎性白细胞介素 6 (IL-6)、IL-8和单核细胞趋化蛋白1 (MCP1)，以及参与细胞外基质 (ECM) 重塑的酶；
2）可溶性分子或外泌体释放的以GDF15、STC1 和 MMP1为主的SASP 效应子；
3）DNA 损伤反应因子 (NF-κB) 亦会诱导 SASP基因的表达此外，丝裂原活化蛋白激酶 p38 还通过增加 NF-κB 的活性来诱导 SASP 基因；
4）BRD4作为一种参与肿瘤发生的乙酰化组蛋白结合蛋白，被招募到与 SASP 基因相邻的超级增强子中，与 Polycomb 阻遏复合物 2 (PRC2) 竞争，有助于细胞衰老正常进行。
三、细胞衰老的作用
衰老细胞的有益作用主要显现在以下方面：1）衰老细胞通过分泌 FGF4 和 FGF8 以瞬时结构引导胚胎中的组织再生和胚胎发育，并与基质金属蛋白酶2和9（MMP2 和 MMP9）一起塑造胎盘结构和功能；2）衰老细胞还通过限制细胞过度增殖来限制组织损伤，并部分通过分泌PDGF-AA促进伤口愈合；3）衰老细胞通过上调 p53，通过细胞自主阻断细胞周期进程来限制肿瘤发展。
此外，衰老亦可作为有害功能发挥如下作用：1）衰老细胞可以促进促炎微环境，通过SASP 成分支持肿瘤发展；2）衰老细胞在衰老和多种与年龄相关的疾病期间会促进无菌性慢性炎症；3）当干细胞由于细胞周期抑制进入衰老状态时，会限制了组织的再生潜力；4）衰老细胞通过 IL-6 促进重编程到胚胎状态，一方面可以支持组织再生，另一方面有利于肿瘤的发展。
四、利用衰老进行治疗
由于衰老在细胞的生物学功能及肿瘤进展中起到关键作用，研究者对衰老应用于疾病治疗进行了临床试验，以下为例（图4）：
1）达沙替尼：影响酪氨酸激酶-引发衰老细胞类型的死亡-用于慢性肾病；
2）槲皮素和非瑟酮：影响mTOR信号传导的天然类黄酮-分别应用于慢性肾病及骨骼健康；
3）ABT-263（纳维托克）：用于各种癌症的治疗；
此外，另有很多通过衰老的临床前模型开发的抑制剂，例如，强心苷、阿奇霉素、罗红霉素、A-1331852、A1155463等（图4）。
五、衰老的挑战和未来的方向
随着对体外和体内衰老细胞特征的了解不断增加，我们总结出衰老研究领域尚未解决的问题：
1）尚不清楚存在多少“衰老表型”；
2）在衰老状态、单细胞水平以及细胞类型之间以及取决于诱导衰老的刺激，可能存在非常高度的异质性；
3）细胞衰老是一个随时间演变的动态过程，其具体调控过程不明；
4）鉴定出通用的衰老标志物以识别并区分不同类型的衰老细胞。