概念

通常我们对于biomarker的预测模型会用ROC曲线来评价其性能，但是对于一些生存资料数据的预测模型或者需要加入时间因素，则会使用时间依赖（time dependent）的ROC曲线

传统的ROC曲线分析方法认为个体的事件（疾病）状态和markers是随着时间的推移而固定的，但在临床流行病学研究中，疾病状态和markers都是随着时间的推移而变化的（即time-to-event outcomes）。早期无病的个体由于研究随访时间较长，可能较晚发病，而且其markers可能在随访期间较基线发生变化。如果使用传统的ROC会忽略疾病状态或markers的时间依赖性，此时用随时间变化的time-dependent ROC（时间相依ROC）比较合适。 来自—真实世界大数据分析系列|ROC曲线与Time-dependent ROC 曲线

time-dependent ROC曲线的原理与常规的ROC曲线比较类似，前者相比后者多了时间因素，以便我们可以根据不同时间节点绘制不同的ROC曲线

本质上ROC曲线可以根据灵敏度和特异度两个指标来绘制的，所以我们通过比较常规的ROC曲线和time-dependent的ROC曲线对于灵敏度和特异度的计算公式即可明白两者的差别了

公式可以参考真实世界大数据分析系列|ROC曲线与Time-dependent ROC 曲线和时间依赖性ROC曲线(一)，虽然两者公式的表现形式不同，但是细想下，其实是同一个意思

上述说的是Cumulative case/dynamic control ROC，另外还有一种Incident case/dynamic control ROC（似乎不太常见），可参考：Time-dependent ROC for Survival Prediction Models in R

实现方式

对于R中time-dependent ROC的实现方式，我一般会用timeROC和survivalROC包，当然还有其他的包（听说。。未尝试过），如：tdROC, timereg, risksetROC和survAUC

timeROC包相比survivalROC包会多计算个AUC的置信区间

若数据是生存资料数据，那么还会有不同的处理删除（censoring）方式，如Kaplan-Meier（KM）, Cox model以及NNE（Nearest Neighbor Estimation）等等

下面以survivalROC包的mayo数据为例，其中mayoscore5和mayoscore4是两个marker，ROC曲线的绘制则用timeROC包

library(timeROC)
library(survival)

data(mayo)

time_roc_res <- timeROC(
  T = mayo$time,
  delta = mayo$censor,
  marker = mayo$mayoscore5,
  cause = 1,
  weighting="marginal",
  times = c(3 * 365, 5 * 365, 10 * 365),
  ROC = TRUE,
  iid = TRUE
)

计算AUC值及其置信区间

> time_roc_res$AUC
   t=1095    t=1825    t=3650 
0.8982790 0.9153621 0.8576153 
查看AUC的95%置信区间
> confint(time_roc_res, level = 0.95)$CI_AUC
        2.5% 97.5%
t=1095 85.01 94.64
t=1825 87.42 95.65
t=3650 79.38 92.14

绘制time-dependent ROC曲线

简单绘制下time-dependent ROC曲线（这里的plot函数对应的是timeROC::plot.ipcwsurvivalROC函数）

plot(time_roc_res, time=3 * 365, col = "red", title = FALSE)  
plot(time_roc_res, time=5 * 365, add=TRUE, col="blue") 
plot(time_roc_res, time=10 * 365, add=TRUE, col="green") 
legend("bottomright",c("3 Years" ,"5 Years", "10 Years"),
       col=c("red", "blue", "green"), lty=1, lwd=2)

time-

也可以通过修改在再美观点，如：

time_ROC_df <- data.frame(
  TP_3year = time_roc_res$TP[, 1],
  FP_3year = time_roc_res$FP[, 1],
  TP_5year = time_roc_res$TP[, 2],
  FP_5year = time_roc_res$FP[, 2],
  TP_10year = time_roc_res$TP[, 3],
  FP_10year = time_roc_res$FP[, 3]
)
library(ggplot2)
ggplot(data = time_ROC_df) +
  geom_line(aes(x = FP_3year, y = TP_3year), size = 1, color = "#BC3C29FF") +
  geom_line(aes(x = FP_5year, y = TP_5year), size = 1, color = "#0072B5FF") +
  geom_line(aes(x = FP_10year, y = TP_10year), size = 1, color = "#E18727FF") +
  geom_abline(slope = 1, intercept = 0, color = "grey", size = 1, linetype = 2) +
  theme_bw() +
  annotate("text",
           x = 0.75, y = 0.25, size = 4.5,
           label = paste0("AUC at 3 years = ", sprintf("%.3f", time_roc_res$AUC[[1]])), color = "#BC3C29FF"
  ) +
  annotate("text",
           x = 0.75, y = 0.15, size = 4.5,
           label = paste0("AUC at 5 years = ", sprintf("%.3f", time_roc_res$AUC[[2]])), color = "#0072B5FF"
  ) +
  annotate("text",
           x = 0.75, y = 0.05, size = 4.5,
           label = paste0("AUC at 10 years = ", sprintf("%.3f", time_roc_res$AUC[[3]])), color = "#E18727FF"
  ) +
  labs(x = "False positive rate", y = "True positive rate") +
  theme(
    axis.text = element_text(face = "bold", size = 11, color = "black"),
    axis.title.x = element_text(face = "bold", size = 14, color = "black", margin = margin(c(15, 0, 0, 0))),
    axis.title.y = element_text(face = "bold", size = 14, color = "black", margin = margin(c(0, 15, 0, 0)))
  )